Ligikaudu kolmandik kõigist USA Toidu- ja Ravimiameti (FDA) poolt heaks kiidetud ravimitest, mille kogukäive on ligi 200 miljardit dollarit aastas, on suunatud ühele rakumembraani valkude perekonnale, mida nimetatakse G-valguga seotud retseptoriteks (GPCR-ideks), mis edastavad keemilisi sõnumeid rakkudesse ja rakkudest välja. Üha suurem arv ravimeid on antikehad, mis suudavad tihedalt spetsiifiliste valkude külge lukustuda. Kuid GPCR-id on isegi antikehade jaoks raske sihtmärk, kuna nad ulatuvad vaevu rakumembraanist välja.
Antikehade disainerid kasutavad üha enam sihtimiseks tehisintellekti (AI). Massachusettsi biotehnoloogiaettevõtte Nabla Bio teadlased teatavad täna, et nende uus tehisintellekt on mõne kuuga loonud kümneid GPCR-i sihtivaid antikehakandidaate, mis lubavad toimida sama hästi kui ravimid, mis on aastaid traditsioonilises väljatöötamise protsessis veetnud. Üks neist on tehisintellekti loodud valgu jaoks esmakordne: see suudab rakumembraani signaaliülekande sisse lülitada, mitte seda blokeerida.
„Kui tulemused on kindlad, on see läbimurre,“ ütleb Wei Wang, California San Diego ülikooli biokeemik. David Baker, Washingtoni ülikooli valgu disaini ekspert ja Californias asuva antikehade disaini idufirma Xaira Therapeutics kaasasutaja, ütleb, et see on näide sellest, kui kiiresti see valdkond kiireneb. „See on väga põnev aeg,“ ütleb Baker.
Antikehad, nagu kõik valgud, koosnevad aminohapete ahelatest, mis volditakse kokku fantastiliselt keerukateks 3D-kujunditeks, mis määravad, millega nad seonduvad. Kehas blokeerivad nad patogeenide sisenemist rakkudesse või märgistavad haigeid rakke immuunsüsteemi jaoks. Kuid neid saab kasutada ka haigustega seotud valkude blokeerimiseks või ravimite kohaletoimetamiseks, mis kinnituvad kasuliku koormusena. Vähi, infektsioonide ja immuunsüsteemiga seotud haiguste raviks on heaks kiidetud üle 160 konstrueeritud antikeha. Ja tuhandete uute versioonide väljatöötamisega peaks turg 2028. aastaks kasvama 455 miljardi dollarini aastas, selgub ajakirja Antibody Therapeutics 2022. aasta analüüsist. Nagu Baker ütleb: „Antikehad on farmaatsiatööstuse valdkonna münt.“
Kuid antikehade kujundamine on töömahukas. Kandidaadid läbivad tavaliselt mitu täiustamisvooru, et tagada kõigi heade ravimite omaduste olemasolu, näiteks võime lahustuda kehavedelikes ja spetsiifilisus, mis takistab neil seondumast soovimatute kohtadega ja põhjustamast kõrvaltoimeid. Tehisintellekt on viis avastusprotsessi kiirendamiseks. „Nüüd saate kõik need [omadused] algusest peale sisse ehitada,“ ütleb Baker.
Varajane näide lubadusest tuli 2024. aasta novembris, kui Nabla Bio tegevjuhi Surge Biswasi juhitud teadlased teatasid, et nende tehisintellekt avastas antikehad, mis seonduvad CXCR7-ga, mis on üks umbes 800 GPCR-membraanivalgu perekonnast. See oli saavutus, ütleb Biswas, kuid tehisintellekti loomingud „ei olnud traditsiooniliste antikehadega nii konkurentsivõimelised“.
Oma disaini täiustamiseks kohandas Nabla meeskond oma tehisintellekti lähenemisviisi, laenates idee, mida tuntakse kui „testiaja skaleerimist“, mis on arutlus- ja iteratsiooniprotsess, mille OpenAI töötas välja oma suure keelemudeli ChatGPT jaoks. Tehisintellekt alustab probleemile mitme lahendusvariandi genereerimisega ja seejärel sõelub need läbi mitme arutluskäigu, kuni leitakse lõplik vastus. Nüüd ütleb Biswas: „Me viime selle idee esimest korda bioloogiasse.“
Paremad tulemused järgnesid kiiresti. Täna ettevõtte veebisaidil avaldatud ja peagi bioRxivi serverisse oodatavas eeltrükis teatab Nabla Bio meeskond, et nende tehisintellekt on kavandanud kümneid tuhandeid GPCR-i siduvaid antikehi. Laboriuuringud näitasid, et kümnetel neist oli „afiinsus“ – nende sidumistugevuse mõõt – sama kõrge või kõrgem kui olemasolevatel antikeharavimitel, mille väljatöötamine võttis aastaid. Näiteks võisid mõned sihtida CXCR7-d, mõjutamata samal ajal lähedalt seotud GPCR-i nimega CXCR4, mis on diskrimineerimise tase, millega enamik GPCR-ravimeid hädas on. Kuid võib-olla kõige muljetavaldavam oli see, mis ei blokeerinud oma sihtmärki, vaid lülitas selle sisse. „Kui teil on võimalus [GPCR-e] sisse või välja lülitada, saate põhimõtteliselt kontrollida rakubioloogiat ja haigusseisundit,“ ütleb Biswas. Tehisintellekt suutis sellest ühest ootamatust edust õppida ja luua sadu uusi kandidaate, mis lülitite abil sisse lülitavad.
„See on muljetavaldav, kui see valideeritakse,“ ütleb Andrew Bradbury, juhtivteadur ettevõttes Specifica, biotehnoloogiaettevõttes, mis disainib antikehade kogusid farmaatsiaettevõtetele. Tehisintellektil põhinevate antikehade ravimidisaini osas on tema sõnul „palju vahtu ja palju raha“.
Kuid tehisintellekt osutub osavaks ka teistele sihtmärkidele suunatud antikehade disainimisel. Veebruaris teatasid Baker ja tema kolleegid tehisintellekti abil avastatud antikehadest, mis seonduvad kõigi tüvede ühise gripivalguga – saavutus, mis võib avada tee universaalse gripiravimi väljatöötamisele. Meeskond teatas ka antikehadest, mis blokeerivad bakteri Clostridium difficile toodetavat tugevat toksiini, mis on levinud ja surmav haiglanakkus.
Eelmisel sügisel teatasid Washingtoni osariigis asuva biotehnoloogiaettevõtte Absci teadlased kavandades esimese antikeha, mis on võimeline seonduma HIV valgu sihtmärgiga, mida tuntakse kaldeera piirkonnana. See piirkond eksisteerib kõigis HIV tüvedes, mis tähendab, et see võib viia universaalse HIV-vastase antikeharavimi väljatöötamiseni. Ettevõte kavandab ka antikehi endometrioosi, põletikulise soolehaiguse ja isegi juuste väljalangemise raviks, ütleb ettevõtte kaasasutaja Sean McClain.
Edusammud on „uskumatud“, ütleb McClain. Nii paljude võimalike antikehade sihtmärkide ja ravimeetoditega on ruumi kõigile ettevõtetele, kes nüüd kaasa löövad, ütleb McClain. „Selleks on vaja tervet küla.“
Lisateave: https://www.science.org/content/article/ai-conjures-potential-new-antibody-drugs-matter-months
