Tundub, et ei vaktsineerimine ega immuunsus infektsioonidest ei suuda SARS-CoV-2 pikalt takistada. Uute nakkuste esinemise sagedus mõne kuu jooksul pärast eelmist haigusjuhtumit või süstimist on üks COVID-19 kõige tüütumaid mõistatusi. Nüüd on teadlased teada saanud, et üks vähetuntud tüüpi immuunrakkude tüüp luuüdis võib mängida selles ebaõnnestumises olulist rolli.
Uuringus, mis ilmus eelmisel kuul ajakirjas Nature Medicine, leiti, et inimesed, kes said korduvaid vaktsiiniannuseid ja mõnel juhul nakatusid ka SARS-CoV-2, ei suutnud suures osas toota spetsiaalseid antikehi tootvaid rakke, mida nimetatakse pikaealisteks plasmarakkudeks (LLPC). „See on väga-väga huvitav,“ ütleb Oregoni Tervishoiu ja Teaduse Ülikooli immunoloog Mark Slifka, kes ei olnud töösse kaasatud. Uuringu autorid ütlevad, et nende leid võib viidata sellele, kuidas teha paremaid COVID-19 vaktsiine: muutes seda, kuidas SARS-CoV-2 piikpinnavalku inimese immuunrakkudele esitada.
Vastupidavus on vaktsiiniarendajate iidne murekoht. Mõned vaktsiinid, eriti need, mis on valmistatud viiruste nõrgestatud versioonidest, võivad kaitsta inimesi aastakümneid, isegi elu lõpuni. Teised aga kaotavad tõhususe mõne kuu jooksul. „Me ei ole seda probleemi veel ületanud,“ ütleb Akiko Iwasaki, Yale'i ülikooli immunoloog, kes töötab välja ninaalset COVID-19 vaktsiini, mida loodab, et seda saab manustada piisavalt sageli, et vältida vastupidavuse probleemi.
Seda, kui kaua süst suudab SARS-CoV-2 vastu kaitsta, on raske hinnata, sest sageli tekivad viiruse variandid, mis suudavad olemasolevast immuunsusest kõrvale hiilida. Ja uued nakkused segavad katseid hinnata vaktsiini kestvust, sest need annavad „tõuke“, mis hoiab immuunsust nõrgenemast. Kaitset pakuvad mitmed immuunsüsteemi osalejad, sealhulgas antikehad, T-rakud ja loomulikud tapjarakud.
Selgema pildi saamiseks uuriti uues uuringus LLPC-d, mis vastutavad püsiva immuunsuse eest mõnede teiste viiruste vastu. Need rakud, B-rakkude järeltulijad, asuvad peamiselt luuüdis. Mõne viiruse puhul tekitavad vaktsineerimine või nakatumine LLPC-d, mis võivad elada aastakümneid, tootes pidevalt „neutraliseerivaid antikehi“, mis võivad uusi infektsioone takistada.
Kuid mitte nii SARS-CoV-2 puhul, nagu näitab uus töö. Emory ülikooli immunoloogid Frances Eun-Hyung Lee, Doan Nguyen ja nende kolleegid kaasasid 19 inimest, kes nõustusid luuüdi aspireerimisega, mis on protseduur, millega kaasneb väike risk, kuid mis võib olla valus, sest see tähendab luu läbistamist. Kõik olid saanud eelneva kolme aasta jooksul kaks kuni viis annust COVID-19-vaktsiini (mRNA) messenger RNA-doosi, mis kodeerivad SARS-CoV-2 piiki. Viis teatas, et oli saanud ka COVID-19. Uuringus osalejad olid hiljuti vaktsineeritud ka gripi vastu ja neil oli tehtud kordussüstid teetanuse (bakteriaalne haigus) vastu.
Lee ja tema kolleegid leidsid, et peaaegu kõigi osalejate luuüdis olid LLPC-d, mis eritavad antikehi teetanuse ja gripi vastu. Kuid ainult ühel kolmandikul oli plasmarakke, mis tekitasid sama kaitsevõimet SARS-CoV-2 vastu. Isegi neil isikutel oli vaid 0,1% nende LLPC-de toodetud antikehadest spetsiifilised SARS-CoV-2 vastu, mis on suurusjärgu võrra vähem kui teetanuse ja gripi puhul. „Töö on väga informatiivne,“ ütleb Iwasaki.
Varasemas uuringus 20 inimese luuüdi kohta, kes olid nakatunud SARS-CoV-2, kuid keda ei vaktsineeritud selle vastu, leiti samuti, et neil oli SARS-CoV-2 suhtes spetsiifiliste LLPC-de „puudus“ võrreldes teetanuse vastaste vastastega. Uued tulemused „olid tõesti kooskõlas sellega, mida me leidsime,“ ütleb Mohammad Sajadi Marylandi Ülikooli meditsiinikoolist, kelle töörühm esitas andmed ajakirja The Journal of Infectious Diseases 25. juuli numbris. „Suur küsimus on, miks?“
Lee ja tema kaasautorid leiavad, et SARS-CoV-2 pinnaomadused võivad anda vastuse. LLPC-d tekivad pärast seda, kui „naiivsed“ B-rakud puutuvad kokku viiruse või selle osaga, näiteks piikvalguga. Kui B-rakud küpsevad, toodavad nad rafineeritumaid antikehi, mis seonduvad sissetungija vastu paremini. Pärast esialgset nakatumist jätkavad mälu B-rakud veres patrullimist ja üks alamhulk diferentseerub plasmarakkudeks. Mõned neist rakkudest rändavad luuüdi, mis pakub neile pikaajalise antikehade tootmise jaoks turvalist varjupaika.
B-rakud kannavad Y-kujulisi retseptoreid, mis haakuvad patogeeni tuvastamisel viiruse pinnavalkudega. Kui mõlemad Y-harud seonduvad samade patogeeni valkudega, käivitavad nad nähtuse, mida nimetatakse „ristseotuseks“, mis paneb B-rakud muutuma LLPC-deks. Kuid SARS-CoV-2 elektronmikroskoopia näitab, et selle piigid on umbes 25 nanomeetri kaugusel üksteisest, mis on liiga kaugel, et üks B-rakkude retseptor saaks hõlpsasti siduda kahte korraga.
Spike ei ilmne mitte ainult viirusel endal, vaid ka nakatunud rakkudest ja mRNA-vaktsiinide poolt stimuleeritud rakkudest. Elektronmikrofotod ei näita valke ja nende vahekaugusi, kuid immunoloogid kahtlustavad, et SARS-CoV-2 molekulid on ka nendel rakkudel laialt paigutatud. Selle tulemusel, oletavad Lee ja tema kaasautorid, ei teki B-rakkude ristlüli ja LLPC-d ei arene.
Teistsugused vaktsiinid võivad esitada piikimisi tõhusamalt. Slifka osutab inimese papilloomiviiruse vastu heakskiidetud vaktsiinile, mis koosneb selle patogeeni pinnavalkudest valmistatud „viiruse sarnasest osakestest“ (VLP). Need valgud koonduvad ise millekski, mis meenutab jalgpalli. „See on väga jäik struktuur, millel on suur vahemaa ja mis kutsub esile uskumatult vastupidava antikehade vastuse,“ ütleb Slifka.
Martin Bachmann, Berni ülikooli immunoloog, on väitnud, et SAR-CoV-2 VLP-d võivad paigutada piikimolekulid tihedamalt - umbes 5 nanomeetri kaugusele üksteisest - kui viirus ise. „Ma olen isiklikult veendunud, et viiruse sarnased osakesed on parim platvorm,“ ütleb Bachmann, kes avaldas oma ettepaneku 2021. aasta npj Vaccines'i artiklis.
Arvestades praeguste süstalde domineerimist, ei ole uue süsti turule toomine lihtne. Tõepoolest, Medicago tegi COVID-19 jaoks spikapõhise VLP-vaktsiini, mille Kanada seadusandjad lubasid kasutada 2022. aasta veebruaris, kuid ettevõte lõpetas selle tootmise aasta hiljem, sest tal puudus turg ja ta lõpetas tegevuse.
Novavaxi COVID-19 vaktsiin, mis on heaks kiidetud Ameerika Ühendriikides ja mõnes teises riigis, kasutab putukarakke, et toota spike, mis ühenduvad omavahel ja moodustavad „rosetid“, mis võivad pakkuda valgu tihedamat paigutust ja seega vastupidavuse eeliseid, kuid Bachmann kahtleb, et rosetid toimivad sama hästi kui VLP-d. „Sellised halvasti organiseeritud struktuurid on selgelt halvemad kui väga organiseeritud pinnad,“ ütleb ta. Lee sooviks uurida Novavaxi retsipientide luuüdi pikaajaliste plasmarakkude jaoks, „kuid neid ei olnud palju ja patsiente on väga raske saada luuüdi annetama,“ ütleb ta.
Teised väljatöötamisel olevad COVID-19 vaktsiinid kasutavad nanoosakesi, millel on tihedalt paigutatud piikide osad. Neil King, Washingtoni ülikooli biokeemik, kelle meeskond on välja töötanud ühe sellise COVID-19 vaktsiini, mis on praegu inimkatsetes, ütleb, et neil ei ole andmeid LLPC-de või kestvuse kohta. „Vahe on kindlasti oluline, kuid kontrollitud katseid on väga raske korraldada,“ ütleb King.
Struktuuribioloog Pamela Bjorkman California Tehnoloogiainstituudist, kellel on samasugune nanoosakeste COVID-19 vaktsiin väljatöötamisel, on skeptilisem selles osas, et vahekaugus mõjutab oluliselt vaktsiini vastupidavust. Gripiviirusel on tihedalt paigutatud pinnavalkud, märgib ta, ja sellega nakatumine ei too kaasa püsivat immuunsust.
Nguyen arvab siiski, et tema meeskonna kainestavad leiud vajavad järelkontrolli. „Halb uudis on see, et SARS-CoV-2 mRNA-vaktsiinid ise - kas koos või ilma loomuliku infektsioonita - ei suuda luuüdis LLPC-d esile kutsuda,“ ütleb ta. „Hea uudis on see ebaõnnestumine ise annab uurimisvõimaluse leida viis, kuidas muuta lühiajaliste vaktsiinide saatust.“
